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建议Halofuginone(HF)可能会治疗自身免疫性疾病

时间:2017-07-12 15:01来源:未知 作者:admin 点击:

大约二千年来,中草药用西藏和尼泊尔生长的一种绣球,使用一种通常称为长山的根系提取物治疗疟疾。最近的研究表明,halofuginone,一种衍生自该提取物的生物活性成分的化合物,也可用于治疗许多自身免疫性疾病。现在,哈佛牙医学院的研究人员发现了这种草药提取物的力量背后的分子秘密。

事实证明,卤夫酮(HF)引发阻塞有害类免疫细胞(称为Th17细胞)的应激反应途径,这些免疫细胞已经涉及许多自身免疫性疾病。

哈佛大学牙科医学院发展生物学教授,新研究的资深作者马尔科姆·惠特曼(Malcolm Whitman)说:“HF可以防止自身免疫反应,而不会抑制免疫力。“这种化合物可以启发各种自身免疫性疾病的新型治疗方法。”

惠特曼实验室的教练特雷西·凯勒(Tracy Keller)说,“这项研究是一个令人兴奋的例子,说明如何解决传统草药的分子机制可以引导人们对生理调节的新见解,以及治疗疾病的新颖方法。”在纸上。

这项研究涉及哈佛附属马萨诸塞州总医院和其他地方的跨学科研究团队,将于2月12日在“自然化学生物学”上刊登。

先前的研究表明,HF减少组织中的瘢痕形成,硬皮病(皮肤紧缩),多发性硬化,瘢痕形成甚至癌症进展。凯勒说:“我们认为HF必须在许多下游效应的信号通路上发挥作用。

2009年,凯勒及其同事报道,HF可防止有害的Th17免疫细胞,而不影响其他有益的免疫细胞。仅在2006年才认识到,Th17细胞是“不良行为者”,涉及许多自身免疫性疾病如炎性肠病,类风湿性关节炎,多发性硬化和牛皮癣。研究人员发现,小剂量的HF可在小鼠模型中降低多发性硬化。因此,它是一种新的药物库,其选择性地抑制自身免疫病理学,而不会在全球抑制免疫系统。进一步的分析表明,HF以某种方式转向涉及新发现的称为氨基酸反应途径的途径或AAR。

科学家们最近才欣赏到营养物感知-AAR途径在免疫调节和代谢信号传递中的作用。还有证据表明,它可以延长寿命并延长动物研究中与年龄相关的炎症性疾病的热量限制。AAR是一个保护主义者,让细胞知道何时需要保存资源。例如,当细胞感测建立蛋白质的有限供应的氨基酸时,AAR将阻止促进炎症的信号,因为发炎的组织需要大量的蛋白质。

惠特曼说:“想想在断电情况下,如何节省我们在设备上留下的小果汁,以前聊聊有利于紧急电话。“细胞使用相似的逻辑”。

对于目前的研究,研究人员研究了HF如何激活AAR途径,研究细胞用于将基因的DNA代码转化成构成蛋白质的氨基酸链的最基本过程。

研究人员能够在单个氨基酸(称为脯氨酸)上回家,并发现HF靶向并抑制负责将脯氨酸掺入通常含有蛋白质的特定酶(tRNA合成酶EPRS)。当发生这种情况时,AAR反应踢出并产生HF治疗的治疗效果。

提供补充脯氨酸逆转HF对Th17细胞分化的影响,而不添加其他氨基酸,建立HF对脯氨酸掺入的特异性。添加的脯氨酸也扭转HF的其他治疗效果,抑制其对疟疾寄生虫的有效性以及与组织瘢痕形成有关的某些细胞过程。再次,补充其他氨基酸没有这样的效果。这些证据清楚地表明HF特别限制脯氨酸。

研究人员认为,HF治疗模拟细胞脯氨酸剥夺,其激活AAR反应并随后影响免疫调节。研究人员还没有完全了解氨基酸限制在疾病反应中的作用,或者为什么限制脯氨酸可以抑制Th17细胞的产生。

然而,“AAR途径显然是一个有趣的药物靶点,而且除了其潜在的治疗用途之外,卤代酮还是研究AAR途径的有力工具,”惠特曼说。

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